TAK-733, ≥98%
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| CAS | 1035555-63-5 |
|---|---|
| 英文名称 | TAK-733 |
| 别名 | AOB87182 |
| 纯度 | ≥98% |
| 分子量 | 504.23 |
| 外观（性状） | White to yellow Solid |
| 储存条件 | Powder : -20℃, 2 years;In solvent(母液): -20℃, 1 month; -80℃, 6 months |
| 溶解性 | Soluble in DMSO ≥5mg/mL |
| MDL | MFCD24386349 |
| SMILES | O=C1C(C(NC2=CC=C(I)C=C2F)=C(F)C(N3C)=O)=C3N=CN1C[C@@H](O)CO |
| 描述 | TAK-733 是一种有效的选择性 MEK 抑制剂。(TAK-733 is a potent and selective MEK inhibitor.) |
| 靶点 | MEK |
| 通路 | MAPK |
| 生物活性 | TAK-733 是一种有效的选择性 MEK 抑制剂，IC50 为 3.2 nM。[1-2] |
| IC50 | MEK:3.2 nM |
| In Vitro | TAK-733表现出有效的酶促和细胞活性，对组成型活性MEK酶的IC50为3.2nM，对细胞中的ERK磷酸化的EC50为1.9nM。 TAK-733不抑制任何其他激酶，受体或离子通道，其抑制剂浓度高达10μM。发现TAK-733适度结合血浆蛋白（人类约97％，小鼠约96％），并且在物种间表现出高渗透性和高微粒体稳定性。它不会抑制高达30μM的P450 [1]。 TAK-733在大多数黑素瘤细胞系中表现出广泛的活性，在体外IC 50>0.1μM时观察到相对抗性。将34个黑素瘤细胞系体外暴露于增加浓度的TAK-733 72小时。在34个细胞系中，27个是BRAFV600E突变体，7个是野生型。进行SRB增殖测定，得到的IC50浓度允许将细胞系分层分为三类：相对抗性，中间和高度敏感。根据相差至少10倍的IC50分配相对抗性和高灵敏度的线[2]。 |
| In Vivo | 在裸鼠，大鼠，狗和猴中评估TAK-733的药代动力学。在所有物种中都观察到低清除率和高口服生物利用度。 TAK-733在人类癌症的小鼠异种移植模型中表现出广泛的抗肿瘤活性，包括黑素瘤，结肠直肠癌，NSCLC，胰腺癌和乳腺癌的模型[1]。每天口服施用1,3,10和30mg / kg TAK-733 14天（第10至23天）导致A375细胞植入小鼠（5只/组）中的肿瘤生长延迟。 TAK-733（35,70,100和160mg / kg）也以每周3天的间歇给药方案显着抑制肿瘤生长2周（第10,13,15,17,20和22天）。在每天施用30mg / kg TAK-733的小鼠和间歇施用160mg / kg TAK-733的小鼠中观察到三个部分消退（PR），60％响应率。在间歇给予70,100和160mg / kg TAK-733的小鼠中也观察到反应，CR（完全消退）和部分消退（PR）。间歇给药方案的肿瘤消退率更为明显;在160mg / kg（57.29％）观察到肿瘤体积的最大减少，而在30mg / kg每天一次最大减少46.97％。在给药的最后一天，在每天一次给药3,10和30mg / kg或35,70,100和160的小鼠中肿瘤生长显着（％T / C，p <0.05，p <0.05）。间歇性mg / kg [2]。 |
| 细胞实验 | 将处于对数生长期的皮肤黑素瘤细胞系转移到具有盖子的96孔平底板中。将含有2000-3000个活细胞的100μL细胞悬浮液接种到每个孔中并孵育过夜，然后用增加浓度的TAK-733（10,20,30,40,50,60,70,80,90和100）暴露。 nM）72小时。给药后，除去培养基，用冷的10％三氯乙酸将细胞固定30分钟。在4°C。然后用水洗涤细胞并在室温下用0.4％SRB染色30分钟，再用1％乙酸洗涤，然后在室温下用10mM tris染色溶解。在平板读数器上测量565nm处的吸光度。细胞增殖曲线来自原始吸光度（OD）数据。统计分析和数据的图形表示使用GraphPad Prism 5.00版[2]。 |
| 动物实验 | 小鼠[2]使用5至6周龄的雌性无胸腺裸鼠。通过使用胰蛋白酶-EDTA从对数中期培养物中收获细胞产生A375人黑素瘤异种移植肿瘤。将悬浮在Hanks平衡盐溶液（HBSS）中的约5×10 6个细胞皮下注射到6-8周龄小鼠的右侧。当每个实验中所有小鼠的肿瘤大小从100到200 mm3进行抗肿瘤效力研究时，口服TAK-733（1 mg / kg或10 mg / kg），药效学（PD）为300到500 mm3研究[2]。 |
| 数据来源文献 | [1]. Dong Q, et al. Discovery of TAK-733, a potent and selective MEK allosteric site inhibitor for the treatment of cancer. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Mar 1;21(5):1315-9. |
| 规格 | 5mg |
| 单位 | 瓶 |
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